近日，我院副院长唐健元在《ACS AMI》杂志发表重要学术成果：声光联合驱动下中药蟾酥与纳米技术的新“结合”有效治疗肝癌。以下为相关研究成果。

中药蟾酥在治疗肝癌中的应用潜力

肝癌古称“肝积”，中医药在治疗“癥瘕积聚”类疾病有悠久历史。中医药治疗肝癌多遵循“辨证施治”原则，采用“攻补兼施”的方法，常与其他疗法配合应用，以提高机体抗病力，改善全身状况和症状，减轻放化疗不良反应。中医典籍多记载蟾酥能治疗“恶疮”、“恶肿”、“积块”，即现代医学研究中的抗肿瘤作用，如《本草纲目》记载蟾酥：“治发背疔疮，一切恶肿”；《本草汇言》记载到：“蟾酥，疗疳积，消膨胀，解疗毒之药也，能化解一切瘀郁壅滞诸疾，如积毒、积块”。目前研究认为蟾毒灵（BF）是蟾酥抗肿瘤作用的主要活性成分，具有抑制肿瘤细胞增殖及血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡及分化、逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节机体免疫功能等多方面抗肿瘤作用。

声光联合驱动下的外界物理辅助治疗

声和光是自然界中最常见的现象，又是极好的刺激反应性治疗介质，具有非侵入性、选择性好、毒性低等优点，在抗肿瘤研究中呈现出巨大的优势及潜力。声动力学治疗（SDT）作为一种具有潜在疗效的非侵入性肿瘤治疗方法，具有高度的肿瘤特异性、可控性、理想的治疗效果和对正常器官/组织的损害小等优点。当超声（US）能量触发时，声敏剂可以被激活以产生有毒的活性氧（ROS）可促进肿瘤细胞凋亡和坏死。所以，SDT治疗依赖于组织中氧气的可用性。到目前为止，已经出现了几种缓解肿瘤缺氧的策略，例如通过温和的光热效应增加肿瘤内血液供应，将更多的O2输送到肿瘤组织中等。光热疗法（PTT）利用物理能量使局部组织升温，诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。更长波长的NIR-II（1000 nm-1350 nm）窗口，其允许更大的最大允许曝光和理想的组织穿透深度已日渐成为研究重点。

声光联合驱动下通过诱导细胞凋亡治疗肝癌

我院副院长唐健元，成都中医药大学孟祥瑞、刘静雯与电子科技大学刘贻尧教授等人设计了一种具有优异生物相容性的铋基金冠吡啶纳米平台（BACN），其可用于协同治疗和实时成像。纳米结构的BACN与中药BF结合形成多功能的抗肿瘤治疗和诊断平台。相关工作以“Gold-Crowned Bismuth-Based Nanocomposites for Sonodynamic, Photothermal, and Chemotherapeutic Cancer Therapy”为题发表在ACS Appl. Mater. Interfaces上。

【文章要点】

在这项研究中，研究团队选用毒性低且不与机体发生活性反应，同时具有高X射线衰减系数、高近红外吸收和良好的抗菌性能的铋元素作为基底。通过配体交换对Bi NPs进行修饰，将带负电荷的Au NPs和吡啶分子通过静电相互作用组装在带正电荷的Bi NPs周围形成BACN。由于组装了金纳米粒子和吡啶，纳米平台起到药物递送载体、声敏剂和光热剂的作用。研究以中药BF作为模型药物，以期达到加速血流、化瘀、解热、解毒之作用。重要的是，Bi存在于BACN中，具有较高的X射线质量衰减系数。这使得能够进行诊断成像，用作计算机断层扫描/光声（CT/PA）成像的造影剂，并且可能指导协同PTT/SDT。（图1）

图1 PTT/SDT联合驱动下BACN-BF的抗肿瘤模式

声和光是自然界中最常见的现象，声和光可以激活各种变化，包括物理效应、化学反应或生物能量转换等。铋基纳米平台在NIR区域表现出表面等离子共振和高吸收率，促进了电荷载流子转移和电子俘获，可有效地抑制电子-空穴复合。由于电荷载流子的寿命延长，形成了大量强氧化能力的自由基，包括1O2、O2·-和·OH。研究首先探索了BACN在NIR-II区域的光热性能，发现其具有优异的光热转换效率。研究通过多种方法分析，评估BACN在外部US辐照下可产生较强氧化能力的自由基。在体外实验中，通过二氯二氢荧光素进行定量、以及WST-1和对细胞内谷胱甘肽分析，发现US特异性增强了NIR-II激光照射后ROS的产生，其产生的热量促进了电子和空穴的分离，促进了声催化。（图2）

图2 在BACN介导的SDT/PTT协同作用

中医典籍多记载蟾酥能治疗“恶疮”、“恶肿”、“积块”，即现代医学研究中的抗肿瘤作用。研究将中药BF作为模型药物，以期达到加速血流、化瘀、解热、解毒之作用。体内实验结果表明BACN-BF纳米递送平台完全根除了肿瘤，同时具有良好的治疗生物安全性和无明显复发。在PTT治疗期间，血流量显著增加，氧气供应也随之增加，从而增强了肿瘤细胞对氧气依赖的SDT敏感性。同时，由于干扰肿瘤生理学和微环境条件的扰动，SDT增加了癌细胞的热敏感性，改善了PTT治疗结果。利用这一点，PTT和SDT的协同可以克服单一治疗方式的固有局限性，同时还可以提高治疗效率。重要地是，由于铋元素卓越的X射线衰减能力及光吸收能力，表明BACN在CT/PA生物成像中的巨大潜力。（图3）

图3 BACN的药物负载和治疗能力及诊断成像潜力

【结论与展望】

作者最后介绍道，耐药性的发生、肿瘤复发、严重的副作用以及复杂的治疗程序限制了一些治疗方式的应用。SDT和NIR-II PTT对深部组织疾病具有优异的治疗效果，但其协同治疗理论和机制并不完善。中医药的加入可以“攻补兼施”与其他疗法配合应用，以提高机体抗病力，改善全身状况和症状。随着中医药的不断发展及创新，SDT和PTT在癌症的诊断和治疗等方面，将会迎来重大突破。中医药与现代纳米医学的结合具有临床转化潜力，但仍处于临床试验的早期阶段。中医药的交叉融合符合中国国家重大战略和中医药行业产业发展需求。本研究将中医药、纳米医学、超声医学、光学交叉融合，克服单一治疗方式的固有局限性，实现了精准、安全、有效的中药研究新技术与新方法。